纳米材料在胰岛素口服载药方面的应用之一

Zui近在做纳米材料载胰岛素方面的工作，整理一下，算是对自己近期部分工作的回顾，有不对之处还请各位批评指正。

可能要分几个专题才能完全讲明白这个问题，第一个专题是一些基本的介绍，见下文。

糖尿病基本情况介绍

糖尿病是世界范围Zui常见的流行病之一,已经成为继心血管、肿瘤之后的第三大严重威胁人类健康的非传染病。当前,防治糖尿病是人类在和平生活中面临的一个重大健康课题,无论在发达国家还是发展中国家,居高不下的糖尿病患病率和逐年递增的发病率,日益威胁到各地区人民的正常生活。根据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球有1.5亿糖尿病患者,预计到2025年将增加至3亿。2003年中国已经成为糖尿病第二大国,拥有2380万糖尿病患者，且具有患者年轻化趋势，据统计，我国糖尿病患者年龄从65岁以上开始趋向45--64岁。糖尿病不但严重影响个人的生活质量,对社会也造成了沉重的经济负担。

在糖尿病病例中,约5%为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,I型)，I型糖尿病是有遗传倾向或是有自身免疫缺陷的人由于病毒感染引起胰岛β细胞的异常反应,致使体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏,从而完全失去了产生胰岛素的功能。II型糖尿病患者的胰岛素并非完全丧失,由于受遗传、肥胖、年龄及饮食等影响,胰岛素的作用效果受到影响,使患者体内的胰岛素相对缺乏。人们使用胰岛素治疗糖尿病已有80多年历史,由Zui初的动物胰岛素到现在的人胰岛素,由重结晶法提取的高杂质胰岛素到提纯的单组分胰岛素,随着胰岛素使用过程中的不断进步,胰岛素已成为糖尿病治疗中不可或缺的重要角色。

胰岛素给药的目前现状

由于胰岛素易被胃肠道内的消化酶所降解,因此皮下注射一直是主要的给药途径。胰岛素的体内半衰期短,胰岛素依赖型糖尿病人必须每日多次注射用药,给病人带来极大的痛苦和不便。长期注射胰岛素还会出现浮肿及超剂量给药引起低血糖休克等不良反应；此外注射剂原料纯度要求高,制备工艺复杂,成本亦高。因此，经非创途径给药是将来使用胰岛素的一个重要的发展方向，研制开发胰岛素新剂型就显得十分迫切,近年来国内外对胰岛素新制剂的研究报道较多,有经口服、鼻腔、直肠、肺部、眼部、舌下、透皮吸收等多种给药途径,而口服给药剂型是目前研究的热点。

口服给药途径是Zui传统、方便和易于被患者接受的给药方式,口服给药的优点在于容易模拟人体胰腺自然分泌胰岛素的生理模式；经正常肝代谢路径代谢,可以减低糖尿病并发症的发生；服用方便,患者顺应性好。但普通的胰岛素口服制剂生物利用度只有0.1%～0.2%,无临床应用价值。导致口服游离胰岛素无效的主要原因包括:胰岛素在胃肠道内被酸解和酶解；胰岛素分子量较大,分子间易于聚合；胃肠道黏膜的低通透性；存在肝脏首过效应；制备过程中的胰岛素构象问题。如何克服这些因素的影响,已成为当前口服型胰岛素研究的热点,人们设想通过某种载体保护胰岛素不被酸解和酶解,或减弱胰岛素分子间的相互作用力,或增加消化道黏膜的通透性,以期获得较高的生物利用度。其中纳米载药控释系统因其独特的优势引起人们的普遍关注。

当前，纳米控释系统包括纳米粒子和纳米胶囊，它们是直径在10-500nm之间的固态胶态粒子，活性组成（药物、生物活性材料等）通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或者通过吸附、附着作用于粒子表面。纳米粒的改善和开发适合于在多肽、蛋白质及寡核苷酸等活性化合物传递载体方面发挥巨大的作用，这为胰岛素纳米载体口服给药实现临床应用呈现了美好的应用前景。纳米控释系统的优势在于，纳米粒子能穿过组织间隙并被细胞吸收，可通过人体Zui小的毛细血管，可通过血脑屏障。这些特有的性质，使其在药物和基因输送方面具有许多优越性：可缓释药物延长药物作用时间、可达到靶向输送的目的、可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量减轻或避免毒副反应、可提高药物的稳定性利于储存、可以建立一些新的给药途径等。这都是其它输送体系无法比拟的。目前纳米载药体系的载体材料很多，主要包括脂质体、多糖类、高分子聚合物、固体脂质纳米粒以及无机纳米材料等。

早在1987年，Saffran等人就曾报道，胰岛素微粒经包裹后装入肠溶胶囊能免受蛋白酶降解，在此之后，关于纳米技术在胰岛素口服给药方面的应用报道不断涌现，1996年，Kimura等制备的含胰岛素和蛋白质抑制药的聚乙烯醇凝胶微粒能显著且长时间地导致血糖下降，分析其原因之一是此微粒能长时间地滞留在肠道下部。潘妍研究了胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及口服药效学。他们发现将纳米粒和经壳聚糖包衣的胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒以同剂量给予糖尿病大鼠，经包衣的纳米粒相对生物利用度显著提高。吴琼珠研究组等用大鼠体内小肠段回流实验，研究以硬脂酸纳米粒为载体的胰岛素在小肠各部位的吸收，表明回肠是Zui佳吸收部位。该研究组的另一项研究表明，小肠能吸收载有胰岛素的壳聚糖微球，并有降糖疗效。陶安进等用改良的乳化溶剂扩散法分别制备了PLGA纳米粒和肠溶纳米粒，肠溶纳米粒可有效地抑制胰岛素在人工胃液中的释放，与PLGA纳米粒相比可显著降低正常大鼠的血糖浓度。Mesiha等制备的聚氰基异丁酯丙烯酸纳米粒可将药物作用时间从6h延长至72h，并且生物利用度更好。Christiane等用生物聚合物和非生物聚合物复配制得纳米离子对胰岛素的包封率可达到约96%，并且可将胰岛素包裹在纳米粒子的内核。大量的研究结果表明，纳米化的胰岛素比一般胰岛素疗效更佳，更易被人体吸收。

但是，我们仍然应该看到现在主要的载体材料如脂质体、高分子聚合物、多糖类以及无机纳米材料等仍都有其局限性，例如脂质体纳米载体的局限性主要表现为：脂质体的酯键易水解，化学稳定性差。虽然通过脱水后，得到干燥的脂质体，稳定性可以大大提高，然而由于体内的凝聚造成药物的泄漏，使药物在到达患病部位前就被释放，造成疗效的下降。而且胰岛素浓度在制备过程中被稀释，需要增加剂量才能满足治疗的需要；包封率较低；体内稳定性差；制剂质量难控制，此外合适的消毒方法也是一个主要的挑战。这些因素严重影响了口服胰岛素脂质体制剂的临床应用。

高分子聚合物包裹可屏蔽药物的刺激性气味，延长药物的活性，控制药物释放剂量，提高药物的疗效，大大减少服药次数，并且可以降低药物的成本，拓宽给药途径等。但是，高分子包囊也存在着药物控制释放的重复率低、药物突释等问题，而且，在制备过程中粒子有可能发生凝聚及破裂。例如聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)具有良好的生物相容性和可吸收性，强度高，易加工成型等特点。但其疏水性强、降解产物易导致炎症等缺点，使其应用受到一定限制。
壳聚糖(CS)是迄今为止发现的唯一天然碱性多糖，具有良好的生物相容性和可降解性。其在pH敏感释药、靶向给药、纳米载药系统等的应用较为突出。但其分子链刚性强，对有机溶剂溶解性差，限制了其在医疗方面的进一步应用。
无机纳米材料具有装载量大、颗粒分布均匀、分散度好、性质稳定、制作成本低廉等优势，但对其生物安全性和生物降解的认识局限性限制了其在生物领域的应用，但随着纳米科技的迅速发展，尤其是纳米复合材料的出现为无机纳米材料在生物医学领域的应用开辟了新的方向。

我现在从事的就是纳米二氧化硅材料的生物应用，二氧化硅具有一些明显的优点，如生物相容性好，性质稳定，纯度高，颗粒分布均匀、装载量大等，具有极大的应用发展前景。越来越多的国内外科学家逐渐意识到了二氧化硅在给药体系应用开发领域的潜能和优势， Zhijian Wu等曾发现介孔二氧化硅材料可以有效的装载高浓度的维生素B1，并在体外可以达到有效的缓控释效果。Jouni Hirvonen探讨了以介孔二氧化硅和二氧化硅为载体的纳米口服给药体系的可行性，说明二氧化硅作为口服药物载体具有良好的发展前景。二氧化硅与高分子聚合物的复合材料也逐渐引起人们的关注，二氧化硅与脂质体、PLGA、壳聚糖等材料进行复合，不但保留了二氧化硅本身颗粒分散性好的优势，而且提高了生物相容性和改善了表面性质。Zhongli Lei等曾报道了利用二氧化硅包覆壳聚糖纳米颗粒共聚果胶酶的方法，Angel近期报道了纳米二氧化硅/脂质体复合材料在难溶性药物塞来昔布口服给药体系中的应用，发现纳米二氧化硅/脂质体复合材料可以显著提高该药物的生物利用度。这些研究表明，二氧化硅纳米复合载药材料，具有生物利用度高、毒副作用小、释放半衰期适当等特点，不仅可提高药品的安全性、有效性、可靠性，还可解决其他制剂给药可能遇到的问题，如药物稳定性低或溶解度小、低吸收或生物不稳定、药物半衰期短等问题，具有广泛的应用价值，相信它作为一种新型药物载体具有广阔的应用前景。

诚然，如有的网友所说，由于纳米材料的生物安全性和体内蓄积，无法降解代谢等问题的存在，纳米材料在生物领域的应用研究会任重而道远，但我相信，人们Zui终会寻找到适合生物应用的纳米材料，或者通过其他手段减少它的这些不良的作用，使其为我们造福，这就是我们从事这项工作的Zui终目的所在，虽然很遥远，但路再遥远，只要一步步的走，Zui终总会到达目的地的。

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