声遗传学突破：研究人员用声音控制哺乳动物细胞
Salk 科学家开发了一种使用声波控制脑细胞的技术，称为声遗传学，以选择性和非侵入性地打开神经元组。它首先用于蠕虫，现在已用于哺乳动物细胞。这种技术可能是科学和医学的福音。图片：由索尔克生物研究所提供
Salk 研究人员确定了一种对声音敏感的哺乳动物蛋白质，它可以让它们通过超声波激活大脑、心脏或其他细胞。
Salk 科学家已经设计出可以使用超声波激活的哺乳动物细胞。该团队使用该方法激活培养皿中的人体细胞和活体小鼠体内的脑细胞，为无创版本的深部脑刺激、起搏器和胰岛素泵铺平了道路。该研究结果将于今天（2022 年 2 月 9 日）发表在《自然通讯》上。
“无线化是几乎所有事物的未来，”资深作者、索尔克分子神经生物学实验室副教授 Sreekanth Chalasani 说。“我们已经知道超声波是安全的，它可以穿过骨骼、肌肉和其他组织，使其成为操纵身体深处细胞的终极工具。”
大约十年前，Chalasani 率先提出使用超声波刺激特定基因标记细胞群的想法，并创造了“声遗传学”一词来描述它。2015 年，他的团队表明，在秀丽隐杆线虫蛔虫中，一种名为 TRP-4 的蛋白质使细胞对低频超声敏感。当研究人员将 TRP-4 添加到通常不具有 TRP-4 的秀丽隐杆线虫神经元中时，他们可以用一阵超声波激活这些细胞 - 与医学超声图中使用的声波相同。
小鼠大脑中的神经元（洋红色）。Chalasani 实验室使特定的神经元表达 TRPA1（白色），因此它们可以被超声波激活。学分：索尔克研究所
然而，当研究人员尝试将 TRP-4 添加到哺乳动物细胞中时，该蛋白质无法使细胞对超声波产生反应。据报道，一些哺乳动物蛋白质对超声波敏感，但似乎没有一种蛋白质非常适合临床使用。因此，Chalasani 和他的同事开始寻找一种新的哺乳动物蛋白质，这种蛋白质可以使细胞在 7 MHz 下对超声波高度敏感，这被认为是最佳和安全的频率。
“我们的方法与以前的筛选方法不同，因为我们开始以全面的方式寻找超声敏感通道，”Salk 的前项目科学家、新论文的共同第一作者 Yusuf Tufail 说。
研究人员将数百种不同的蛋白质一次添加到一种常见的人类研究细胞系 (HEK) 中，该细胞系通常对超声波没有反应。然后，他们将每个细胞培养物置于一个装置下，让他们监测超声刺激后细胞的变化。
左上角：Sreekanth Chalasani 和 Corinne Lee-Kubli。左下：Marc Duque 和 Yusuf Tufail
在筛选了一年多的蛋白质并筛选了近 300 种候选蛋白质后，科学家们终于找到了一种使 HEK 细胞对 7 MHz 超声频率敏感的蛋白质。众所周知，TRPA1 是一种通道蛋白，它可以让细胞对有害化合物的存在做出反应，并激活人体中的一系列细胞，包括大脑和心脏细胞。
但 Chalasani 的团队发现，该通道也因 HEK 细胞中的超声波而打开。
“我们真的很惊讶，”论文的共同第一作者、索尔克大学的交换生 Marc Duque 说。“TRPA1 已在文献中得到充分研究，但并未被描述为一种经典的机械敏感蛋白，您期望它会对超声波产生反应。”
为了测试该通道是否可以响应超声波激活其他细胞类型，该团队使用基因治疗方法将人类 TRPA1 的基因添加到活小鼠大脑中的特定神经元组中。当他们随后对小鼠进行超声波处理时，只有带有 TRPA1 基因的神经元被激活。
治疗帕金森病和癫痫等疾病的临床医生目前使用深部脑刺激，包括通过手术在大脑中植入电极，以激活某些神经元子集。Chalasani 说，声遗传学有朝一日可能会取代这种方法——下一步将是开发一种可以穿过血脑屏障的基因治疗传递方法，这已经在研究中。
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他说，也许更早的时候，声遗传学可以用来激活心脏中的细胞，作为一种不需要植入的起搏器。“基因传递技术已经存在，可用于将新基因（如 TRPA1）导入人类心脏，”Chalasani 说。“如果我们可以使用外部超声设备来激活这些细胞，那将真正彻底改变起搏器。”
目前，他的团队正在就 TRPA1 如何感知超声波开展更多基础工作。“为了使这一发现对未来的研究和临床应用更有用，我们希望准确确定 TRPA1 的哪些部分有助于其超声敏感性并对其进行调整以提高这种敏感性，”共同第一作者 Corinne Lee-Kubli 说论文和索尔克前博士后研究员。
他们还计划对超声波敏感蛋白质进行另一次筛选——这次是寻找可以抑制或关闭细胞对超声波的反应的活性的蛋白质。
参考文献：
Marc Duque、Corinne A. Lee-Kubli、Yusuf Tufail、Uri Magaram、Janki Patel、Ahana Chakraborty、Jose Mendoza Lopez、Eric Edsinger、Aditya Vasan、Rani 的“使用外源瞬时受体电位 A1 通道对哺乳动物细胞的声学控制” Shiao、Connor Weiss、James Friend 和 Sreekanth H. Chalasani，2022 年 2 月 9 日，Nature Communications。
DOI: 10.1038/s41467-022-28205-y
该论文的其他作者是 Salk 的 Uri Magaram、Janki Patel、Ahana Chakraborty、Jose Mendoza Lopez、Eric Edsinger、Rani Shiao 和 Connor Weiss；以及加州大学圣地亚哥分校的 Aditya Vasan 和 James Friend。
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (R01MH111534、R01NS115591)、大脑研究基金会、Kavli 大脑和心智研究所、生命科学研究基金会、WM Keck 基金会 (SERF) 以及 Waitt Advanced Biophotonics 和 GT3 Cores 的支持。通过 NCI CCSG P30014195 和 NINDSR24 提供资金）。