生物工程师发现疟疾药物的新靶点——可以杀死耐药寄生虫
研究人员确定了疟疾药物的一个潜在新靶点：一种在疟原虫中发现的称为乙酰辅酶 A 合成酶的酶。这幅 3D 艺术插图描绘了血细胞，包括受损的血细胞和导致疟疾的恶性疟原虫（绿色）。
阻断一种关键酶可以杀死对现有药物产生抗药性的寄生虫。
每年有超过 2 亿人感染疟疾，近 50 万人死于该病。现有的药物可以治疗感染，但导致这种疾病的寄生虫已经对其中的许多药物产生了抗药性。
为了帮助克服这种耐药性，科学家们现在正在寻找能够击中导致疟疾的恶性疟原虫寄生虫中新分子靶点的药物。一个包括麻省理工学院研究人员在内的国际团队已经确定了一个潜在的新目标：乙酰辅酶A合成酶，这是一种寄生虫生存所必需的酶。他们发现，2018 年在大规模药物筛选中发现的两种有前景的化合物似乎可以阻断这种酶。
研究人员说，研究结果表明，这些化合物或击中同一目标的类似分子最终可能被开发为有效的疟疾药物。
麻省理工学院生物工程教授、麻省理工学院环境健康中心主任 Jacquin Niles 说：“这些化合物为优化提供了一个可能的起点，并了解目标是可成药的，可能由其他具有理想药理特性的分子制成。”科学，以及该研究的高级作者 Dyann Wirth，哈佛 TH Chan 公共卫生学院的 Richard Pearson Strong 传染病教授，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究所成员。
邓迪大学的药物化学家 Beatriz Baragana 和麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的高级研究科学家阿曼达·卢肯斯正在交流该研究的作者，该研究发表在《细胞化学生物学》上。主要作者是麻省理工学院高级博士后 Charisse Flerida Pasaje；Robert Summers，哈佛 TH Chan 公共卫生学院博士后；和来自邓迪大学的 Joao Pisco。
作用机制
这项新研究源于疟疾药物加速器（MalDA），这是一个由来自大学和制药公司的传染病专家组成的国际联盟，该联盟正在寻找治疗疟疾的新药，由比尔和梅琳达·盖茨基金会资助。
“该小组的任务是提出新的抗疟目标，这些目标是药物开发的良好候选者，”奈尔斯说。“我们有一些非常有效的抗疟疾药物，但最终耐药性成为问题，因此一个巨大的挑战是找到下一种有效的药物，而不会立即遇到交叉耐药性问题。”
该小组之前的筛选已经发现了许多候选药物。在这项新研究中，该团队着手尝试发现从 2018 年筛选中出现的两种化合物的目标。“了解此类候选药物的机制可以帮助研究人员进行优化，并在该过程的早期发现潜在的缺陷，”Niles 说。
研究人员使用了几种实验技术来发现这两种化合物的目标。在一组实验中，他们通过反复将其暴露于药物中来产生抗性版本的恶性疟原虫。然后他们对这些寄生虫的基因组进行了测序，结果表明一种叫做乙酰辅酶A合成酶的酶的突变帮助它们产生了抗药性。
其他研究，包括代谢分析、基因组编辑和使用条件性敲除靶蛋白表达的差异致敏，证实了这种酶被这两种化合物抑制。乙酰辅酶A合成酶是一种催化乙酰辅酶A产生的酶，乙酰辅酶A是一种参与许多细胞功能的分子，包括基因表达的调节。研究人员的研究表明，其中一种候选药物与酶的乙酸盐结合位点结合，而另一种药物则阻断了 CoA 的结合位点。
研究人员还发现，在恶性疟原虫细胞中，乙酰辅酶A合成酶主要位于细胞核中。这个和其他证据使他们得出结论，该酶参与组蛋白乙酰化。这个过程允许细胞通过将乙酰基从乙酰辅酶A转移到组蛋白上来调节它们表达的基因，组蛋白是DNA缠绕的线轴。
Niles 和 Wirth 实验室现在正在研究干扰组蛋白乙酰化的化合物如何破坏寄生虫的基因调控，以及这种破坏如何导致寄生虫死亡。
药物发现
研究人员说，目前批准的疟疾药物都没有靶向乙酰辅酶A合成酶，而且似乎已鉴定的化合物优先与疟原虫中发现的酶的版本结合，使其成为一个很好的潜在候选药物。
“需要进行进一步的研究来评估它们对人类细胞系的效力，但这些都是有前景的化合物，而乙酰辅酶 A 合成酶是推进抗疟药物发现管道的一个有吸引力的目标，”Pasaje 说。
这些化合物还可以在恶性疟原虫生命周期的多个阶段杀死它，包括它感染人类肝细胞和红细胞的阶段。大多数现有药物仅针对感染红细胞的寄生虫形式。
邓迪大学 MalDA 联盟的成员正在筛选化合物库，以确定与最近发现的两种化合物具有相似作用机制并可能具有更理想的药物特性的其他候选化合物。
“理想情况下，将有机会在早期同时检查几个潜在的支架，然后选择最有希望的候选者进行优化以用于人类，”奈尔斯说。
参考文献：“化学基因组学将乙酰辅酶 A 合成酶鉴定为疟疾治疗和预防的目标”，作者：Robert L. Summers、Charisse Flerida A. Pasaje、Joao P. Pisco、Josefine Striepen、Madeline R. Luth、Krittikorn Kumpornsin、Emma F. Carpenter、Justin T. Munro、De Lin、Andrew Plater、Avinash S. Punekar、Andrew M. Shepherd、Sharon M. Shepherd、Manu Vanaerschot、James M. Murithi、Kelly Rubiano、Asli Akidil、Sabine Ottilie、Nimisha Mittal、A. Hazel Dilmore, Madalyn Won, Rebecca EK Mandt, Kerry Mc Gowen, Edward Owen, Chris Walpole, Manuel Llinás, Marcus CS Lee, Elizabeth A. Winzeler, David A. Fidock, Ian H. Gilbert, Dyann F. Wirth, Jacquin C. Niles、Beatriz Baragaña 和 Amanda K. Lukens，2021 年 8 月 3 日，细胞化学生物学。
DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.07.010
该研究的部分资金来自盖茨基金会、全球卫生技术基金和疟疾药物风险投资。