当类器官遇到冠状病毒时：评估潜在的COVID药物靶点
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SARS-CoV-2（由核衣壳表示，红色）有效感染野生型人类肠道类器官（左），而 TMPRSS2 缺陷类器官完全没有病毒（右）。细胞核是灰色的，鬼笔环肽（绿色）显示肌动蛋白丝。图片来源：Joep Beumer，版权 Hubrecht Institute
Hans Clevers 小组的研究人员与 Bart Haagmans (Erasmus MC) 小组合作建立了一个类器官生物库，以寻找对 SARS-CoV2 感染传播至关重要的基因。他们的研究于 2021 年 9 月 17 日发表在《自然通讯》上，强调了类器官对冠状病毒基础研究的有用性，并强调了潜在的药物靶点。
类器官是从模仿器官功能的干细胞中生长出来的微小 3D 结构。研究人员此前已成功开发出各种器官的类器官模型，包括肠道、肺、子宫，甚至蛇毒腺。这些类器官已被证明可用于诊断目的、预测患者的治疗反应以及解开有关组织和稀有细胞类型发育的秘密。
宿主因素
研究人员可以为特定目的增加类器官培养的复杂程度。例如，他们可以将免疫细胞添加到肿瘤类器官中以研究治疗效果，或将病原体注射到类器官中以模拟它们对细胞的影响。后一种方法最近被用于模拟人类细胞中的冠状病毒感染。关于冠状病毒——以及一般病毒——的关键问题之一是它使用什么因素进入人体细胞并进行复制。这些所谓的宿主因素可能是影响病毒复制和传播的有吸引力的药物靶点。
肠道类器官生物库
为了更多地了解对冠状病毒的复制和传播特别重要的宿主因素，Hans Clevers 和 Bart Haagmans 的研究小组开发了一个 突变 肠道类器官的生物库。这意味着模拟肠道生物学的类器官包含宿主因子中的各种突变，这些突变先前被发现与冠状病毒相关。这些突变导致宿主因子活性的变化。
TMPRSS2作为治疗靶点
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因此，研究人员将SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）注射到突变的类器官中，以研究突变对病毒复制和传播的影响。除其他外，他们确定了参与该过程的基因 TMPRSS2：具有无功能 TMPRSS2 的类器官显示出病毒的复制和传播减少。因此，该基因可能是这种冠状病毒的一个有吸引力的治疗靶点。最近开发了 TMPRSS2 的特异性抑制剂。
人体模型的相关性
此前，研究使用动物细胞系（最重要的是非洲绿猴）来确定冠状病毒的治疗靶点。这些细胞系易于使用，但不能完全概括作为 SARS-CoV-2 靶标的人类细胞的生物学特性。抗疟疾药物氯喹就说明了这一点，该药物被发现对这些细胞系中的 SARS-CoV-2 感染有效，但 在对患者进行的临床试验中被证明是无效的。这表明细胞系不能充分预测人类治疗的有效性。当使用突变类器官而不是以前使用的细胞系重复氯喹实验时，研究小组观察到没有治疗效果。换句话说，类器官的结果与临床试验的结果相似，这表明 - 与动物细胞系相比 - 类器官可能更适合预测人类治疗的有效性。
未来的病毒
Hans Clevers 和 Bart Haagmans 的研究小组发表在 Nature Communications 上的研究强调了类器官与冠状病毒研究的相关性。此外，他们将 TMPSS2 确定为 SARS-CoV2 的潜在治疗靶点。他们新开发的生物库还可以帮助筛选未来的新兴病毒，以快速识别治疗靶点。