被认为是基因表达关键的结构出人意料地动态和短暂
麻省理工学院的研究人员发现，染色质大部分时间都处于部分循环状态（中间）。他们发现，完全形成的环（右图）只发生在 3% 到 6% 的时间里。来源：由麻省理工学院新闻编辑的研究人员提供
麻省理工学院的研究发现基因组循环在细胞中不会持续很长时间；关于循环如何控制基因表达的理论可能需要修改。
在人类染色体中，DNA被蛋白质包裹，形成极长的串珠串。这个“弦”被折叠成多个环，被认为有助于细胞控制基因表达和促进 DNA 修复，以及其他功能。根据麻省理工学院的一项新研究，这些循环比以前认为的更具活力且寿命更短。
在最新研究中，研究人员能够在大约两个小时内跟踪活细胞中一段基因组的运动。他们发现这个片段只有 3% 到 6% 的时间完全循环，循环只持续大约 10 到 30 分钟。据研究人员称，研究结果表明，科学家目前对环如何调节基因表达的理解可能需要改变。
“该领域的许多模型都是这些静态循环调节这些过程的图片。我们的新论文表明，这张图片并不真正正确，”麻省理工学院生物工程安德伍德-普雷斯科特职业发展助理教授安德斯·塞吉尔·汉森说。“我们建议这些域的功能状态更加动态。”
Hansen 与麻省理工学院医学工程与科学研究所和物理系教授 Leonid Mirny 以及马克斯普朗克分子细胞生物学研究所小组组长 Christoph Zechner 是这项新研究的高级作者之一。德国德累斯顿的遗传学和德累斯顿系统生物学中心。麻省理工学院博士后 Michele Gabriele、哈佛大学最近获得博士学位的 Hugo Brandão 和麻省理工学院研究生 Simon Grosse-Holz 是该论文的主要作者，该论文于 2022 年 4 月 14 日发表在《科学》杂志上。
跳出循环
使用计算机模拟和实验数据，包括麻省理工学院 Mirny 小组在内的科学家表明，基因组中的环是通过称为挤压的过程形成的，其中分子马达促进逐渐变大的环的生长。每次遇到 DNA 上的“停止标志”时，电机就会停止。挤出这种环的马达是一种称为黏附素的蛋白质复合物，而与 DNA 结合的蛋白质 CTCF 则作为停止标志。CTCF 位点之间的这些 cohesin 介导的环在先前的实验中可见。
然而，这些实验只提供了一个瞬间的快照，没有关于循环如何随时间变化的信息。在他们的新研究中，研究人员开发了一种技术，使他们能够荧光标记 CTCF DNA 位点，以便他们可以在几个小时内对 DNA 环进行成像。他们还创建了一种新的计算方法，可以从成像数据中推断出循环事件。
“这种方法对于我们区分实验数据中的信号和噪声并量化循环至关重要，”Zechner 说。“我们相信，随着我们继续通过实验突破检测极限，这些方法对生物学将变得越来越重要。”
研究人员使用他们的方法对小鼠胚胎干细胞中的一段基因组进行了成像。“如果我们将我们的数据放在一个持续约 12 小时的细胞分裂周期的背景下，那么完全形成的循环实际上只存在约 20 到 45 分钟，或者大约 3% 到 6% 的时间，”Grosse-Holz 说.
“如果这个循环只存在于细胞周期的如此短时期并且非常短暂，我们不应该认为这种完全循环的状态是基因表达的主要调节因子，”汉森说。“我们认为我们需要新的模型来了解基因组的 3D 结构如何调节基因表达、DNA 修复和其他功能性下游过程。”
虽然完全形成的环很少见，但研究人员发现大约 92% 的时间存在部分挤压的环。以前检测基因组中的环的方法很难观察到这些较小的环。
“在这项研究中，通过将我们的实验数据与聚合物模拟相结合，我们现在能够量化非环状、部分挤压和完全环状状态的相对程度，”Brandão 说。
“由于这些交互非常短暂，但非常频繁，以前的方法无法完全捕捉它们的动态，”Gabriele 补充道。“通过我们的新技术，我们可以开始解决完全循环和非循环状态之间的转换。”
研究人员假设这些部分环可能在基因调控中发挥比完全形成的环更重要的作用。当环开始形成然后分解时，DNA 链会沿着彼此运行，这些相互作用可能有助于调节元件（如增强子和基因启动子）找到彼此。
“超过 90% 的情况下，存在一些瞬态循环，可能重要的是让这些循环永远被挤出，”Mirny 说。“挤压过程本身可能比仅在短时间内发生的完全循环状态更重要。”
更多循环学习
相关产品: 偏光显微镜
由于基因组中的大多数其他环比研究人员在本文中研究的环弱，他们怀疑许多其他环也将被证明是高度瞬态的。他们现在计划在各种细胞类型中使用他们的新技术研究一些其他循环。
由两种或两种以上的金属与非金属经一定方法所合成的具有金属特性的物质。一般通过熔合成均匀液体和凝固而得。根据组成元素的数目，可分为二元合金、三元合金和多元合金。
“大约有 10,000 个这样的循环，我们已经研究过一个，”Hansen 说。“我们有很多间接证据表明结果可以推广，但我们还没有证明这一点。使用我们建立的技术平台，它结合了新的实验和计算方法，我们可以开始研究基因组中的其他循环。”
研究人员还计划研究特定循环在疾病中的作用。许多疾病，包括称为 FOXG1 综合征的神经发育障碍，可能与错误的循环动力学有关。研究人员现在正在研究 FOXG1 基因的正常和突变形式以及致癌基因 MYC 是如何受到基因组环形成的影响的。