研究人员识别出缺少关键细胞过程的人——对人类生理学的独特见解
自噬插图
患有独特细胞疾病的患者正在帮助研究人员更好地了解一系列健康并发症。
由英国纽卡斯尔大学领导的研究人员首次确定了一组神经系统疾病患者，他们缺乏一种称为自噬的关键细胞过程。该工作于（2021 年 6 月 23 日）发表在《新英格兰医学杂志》上。
这些患者对自噬在人体生理学中的作用提供了独特的见解，这可能对包括神经变性和癌症在内的许多疾病的研究和治疗具有重要意义。
自噬
我们体内的许多细胞，例如构成我们大脑的细胞，都需要持续一生。为此，我们的细胞已经开发出保护自己的方法。这包括一个称为自噬的过程，字面意思是“自我进食”，其中受损的成分被收集在一起并从细胞中移除。
这个过程对于身体正常运作非常重要，因为细胞损伤的累积与多种疾病有关，包括痴呆症。
Jack Collier 是该论文的主要作者，也是博士。纽卡斯尔大学学生。图片来源：英国纽卡斯尔大学
自噬也是细胞用来维持营养水平的途径，长期以来一直被认为是一个重要的过程，基于之前对转基因小鼠的研究，这些小鼠没有自噬并在出生后 24 小时内死亡。以类似的方式，人类自噬途径的失败被认为意味着人们无法生存。
在这项研究中，研究人员发现，在五个家族中，自噬所必需的关键基因的变化会导致一种非常特殊的神经系统疾病。在特殊情况下，尽管自噬缺陷，这些患者似乎可以存活到成年期，研究人员已经确定了这一组。
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使用最先进的DNA测序技术，研究人员确定了来自 5 个家庭的 12 名神经系统疾病患者的 ATG7 基因的致病序列变化。
纽卡斯尔团队和赫尔辛基的同事对患者样本的分析表明，这些突变导致 ATG7 蛋白减少或完全丧失。随后对小鼠和酵母细胞进行了进一步的研究，证实了自噬的严重缺陷。
Rob Taylor 是纽卡斯尔大学线粒体病理学教授、纽卡斯尔 NHS 高度专业化线粒体诊断实验室负责人、泰恩河畔纽卡斯尔医院 NHS 基金会信托基金临床顾问和该研究的资深作者。他说：“这一发现挑战了这样一种认识，即如果人类的细胞完全不能进行自噬，人类就无法生存。我们从研究携带特定自噬基因遗传改变的患者中学到的是自噬在大脑发育中的关键作用，这可以适应关键成分的丢失。”
Rob Taylor 是纽卡斯尔大学线粒体病理学教授、纽卡斯尔 NHS 高度专业化线粒体诊断实验室负责人、泰恩河畔纽卡斯尔医院 NHS 基金会信托基金临床顾问和该研究的资深作者。图片来源：英国纽卡斯尔大学
这些患者分布在世界各地，其家属分布在英国、法国、瑞士、德国和沙特阿拉伯。来自英格兰东北部的英国家庭通过由英国领先的线粒体疾病慈善机构和欧洲最大的线粒体研究慈善资助者 The Lily Foundation 资助的诊断测序计划确定。该测序项目在纽卡斯尔大学的支持下开发，已成功为超过 70% 的招募家庭提供基因诊断。
泰勒教授解释说：“研究大脑 MRI 图像，我们观察到所有患者的大脑相同区域都受到影响，这些变化是患者共济失调和智力残疾的基础，突出了自噬在大脑形成方式中的重要性。随着我们基于我们的发现并继续更好地了解这些患者可能的代偿机制，这意味着我们可以探索专门针对这些大脑区域的治疗的潜力。这种方法有朝一日可能有助于满足阿尔茨海默病和痴呆等常见迟发性疾病患者的临床需求，这些疾病的自噬受损会导致疾病。”
Jack Collier 是该论文的第一作者，作为纽卡斯尔大学的博士生，他开展了包括电子显微镜和尖端高分辨率 iSIM 共聚焦显微镜在内的关键实验，以及研究患者样本的分子技术。
他说：“由于先前对 ATG7 的研究表明它可能对人类生存至关重要，我们惊讶地发现影响患者该基因的遗传变化，特别是考虑到其中许多人已经存活到成年生活。
“识别众多家庭非常重要，因为它使我们能够了解患者如何受到这种疾病的影响。使用来自每个家族的细胞，我们已经证明这些患者无法正确执行自噬途径，这会损害蛋白质的循环并导致神经发育问题。”
我敲掉了一个基因，发现这种链霉菌还是产抗生素，现在的问题是：这个基因的敲除株与野生株对比之后虽然还是产抗生素，但不知道有没有量的变化，如果可以定量的话就可以分析一下，但现在不知道怎么定量？
来自英格兰东北部的苏珊*是两个受影响女孩的母亲。她解释说：“明确的诊断回答了我们 30 年来一直在问的‘为什么’问题，并提供了我们从未想过的理解。在实践层面上，它有助于与社会护理和医疗专业人士的对话，展望未来，我们可能能够从与其他有相同条件的人分享经验中学习。很高兴知道这些发现可能是帮助人们解决其他问题的新研究的垫脚石。”
研究人员打算继续对这组患者进行未来的研究，因为他们为自噬在人类生理学中的作用提供了独特的见解。