天然止痛药：新研究促进慢性疼痛的治疗
风车花
LIH和RTI International提出了天然止痛药康宁定的作用方式，并开发了具有增强药理特性的新分子。
卢森堡卫生研究所 (LIH) 感染和免疫系免疫药理学和相互作用组的科学家与 RTI International (RTI) 的药物发现中心合作，基于他们之前的发现，这是一项非营利性研究研究所证明，康宁定是一种从风车花中提取的天然止痛药，传统上用于中药，与新发现的阿片受体 ACKR3/CXCR7 相互作用，该受体调节大脑中自然产生的阿片肽。研究人员还开发了一种合成的 conolidine 类似物 RTI-5152-12，它对受体表现出更大的活性。这些发现于 6 月 3 日发表在著名的国际期刊“信号转导和靶向治疗”（自然出版集团）上，
阿片肽是一种小蛋白质，通过与大脑中的四种经典受体（“分子开关”）相互作用，可以缓解疼痛和情绪，包括欣快、焦虑、压力和抑郁。免疫药理学和相互作用组学负责人 Andy Chevigné 博士及其团队此前已将趋化因子受体 ACKR3 鉴定为一种新型的第五种非典型阿片受体，对各种天然阿片类药物具有高亲和力（Nature Communications，Meyrath 等人，2020 年）。ACKR3 作为“清道夫”发挥作用，“捕获”分泌的阿片类药物并阻止它们与经典受体结合，从而抑制其镇痛活性并充当阿片类药物系统的调节剂。
在目前的研究中，研究人员通过筛选 240 多种受体被该分子激活或抑制的能力，将 ACKR3 确定为对 conolidine（一种具有镇痛特性的生物碱）最敏感的靶标。
“我们证实康宁定与新发现的阿片受体 ACKR3 结合，而对其他四种经典阿片受体没有亲和力。通过这样做，conolidine 可阻断 ACKR3 并阻止其捕获自然分泌的阿片类药物，这反过来又增加了它们与经典受体相互作用的可用性。我们相信这种分子机制是这种传统药物对缓解疼痛的有益作用的基础，”该出版物的第一作者、LIH 免疫药理学和相互作用组的科学家Martyna Szpakowska 博士说。
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在表征 conolidine 和 ACKR3 之间的相互作用的同时，两个团队更进一步。科学家们开发了一种改良的康力定变体——他们称之为“RTI-5152-12”——它以更高的亲和力专门与 ACKR3 结合。与之前由 Andy Chevigné 博士及其团队开发的专利化合物 LIH383 一样，RTI-5152-12 被认为可以增加与大脑中经典阿片受体结合的阿片肽水平，从而提高止痛活性。LIH-RTI 研究团队建立了合作协议，并于 2020 年 12 月提交了联合专利申请。
“发现 ACKR3 作为康宁定的靶点，进一步强调了这种新发现的受体在调节阿片类药物系统中的作用，从而调节我们对疼痛的感知，”该出版物的通讯作者和领导者 Chevigné 博士说。 LIH 免疫药理学和相互作用组。
“我们的研究结果还可能意味着康乐定及其合成类似物可以为治疗慢性疼痛和抑郁带来新的希望，特别是考虑到康乐定引发的有害副作用较少——即成瘾，耐受性和呼吸问题——与常用的阿片类药物如吗啡和芬太尼有关。”
“因此，我们的工作可以为开发具有替代作用机制的新型药物奠定基础，从而有助于解决与阿片类药物滥用和成瘾增加有关的公共卫生危机，”Ojas Namjoshi 博士说，该出版物的共同通讯作者和 RTI 研究的首席科学家。
LIH 感染和免疫部主任 Markus Ollert 教授说：“我们再次以我们出色的基础研究结果为基础，并将其转化为应用，有可能显着改善患者的临床结果。” “我们感谢卢森堡国家研究基金、高等教育和研究部以及欧盟委员会的慷慨支持。”
资助和研究团队
这项研究得到了卢森堡卫生研究所 (LIH)、卢森堡国家研究基金 (Pathfinder “LIH383”、INTER/FWO “Nanokine” 赠款 15/10358798、 INTER/FNRS 赠款 20/15084569、 PoC “Megakine” 的资金支持19/14209621、PRIDE 11012546“NextImmune”和 14254520“I2TRON”）、FRS-FNRS-Télévie（赠款 7.4593.19、7.4529.19 和 7.8504.20）和 RTI 国际内部研发基金（授予 O. Namjoshi ）。M. Meyrath 和 C. Palmer 是卢森堡国家研究基金博士研究员（授予 AFR-3004509 和 AFR-14616593）。C. Palmer 是 Marie Skłodowska-Curie 行动 - 创新培训网络 ONCORNET2.0 “肿瘤基因受体卓越和培训网络” (MSCA-ITN-2020-ETN) 的一部分。作者希望感谢 Manuel Counson 在结合竞争实验方面的技术援助。