新的成像方法揭示了细胞核中DNA的惊人排列
左图：代表经典 DNA 组织理论的核的 3D 插图在其中心。右图：将拉面碗倒在头上——果蝇幼虫肌肉细胞核的显微图像。DNA 长链（红色）附着在核层（绿色）——核膜的内层。图片来源：魏茨曼科学研究所
核心区
如果你打开一本生物学教科书，浏览描述DNA在细胞核中如何组织的图像，你很可能会开始感到饥饿；DNA 链看起来就像一碗拉面：长长的绳子漂浮在液体中。然而，根据两项新研究——一项是实验性的，另一项是理论性的– 这是魏茨曼科学研究所分子遗传学系的 Talila Volk 教授和化学与生物物理系的 Sam Safran 教授小组合作的成果，应该重新考虑这个形象。澄清这一点很重要，因为 DNA 在细胞核中的空间排列会影响 DNA 分子中所含基因的表达，从而影响细胞中发现的蛋白质。
这个故事始于 Volk 研究机械力如何影响肌肉中的细胞核，并发现了肌肉收缩对基因表达模式有直接影响的证据。“我们无法进一步探索这一点，因为现有方法依赖于化学保存细胞的成像，因此他们未能捕捉到实际工作肌肉的细胞核中发生的情况，”她说。
（从左到右）Talila Volk 教授、Sam Safran 教授、Dana Lorber 博士、Daria Amiad-Pavlov 博士和 Adriana Reuveny 博士。远离中心。图片来源：魏茨曼科学研究所
为了解决这个问题，Volk 小组的研究助理 Dana Lorber 博士领导了一种设备的设计，该设备可以研究活果蝇幼虫的肌肉核。该装置将微小、半透明的幼虫固定在一个凹槽内，使其能够收缩和放松肌肉，但仍能限制其运动，以便荧光显微镜对其进行扫描。使用该设备，研究人员获得了内部线性组织的 DNA 及其蛋白质（称为染色质）复合物的图像，这些复合物被肌肉核膜包围。
Lorber 和 Volk 小组的博士后研究员 Daria Amiad-Pavlov 博士期待一碗拉面，这让他们大吃一惊。“面条”或长染色质分子并没有填满细胞核的整个体积，而是组织成一个相对薄的层，附着在其内壁上。类似于油和水之间相互作用的结果，即所谓的“相分离”，染色质将自身从核内的大部分液体中分离出来，并在其外围找到了自己的位置，而大部分流体介质仍然存在在中心。研究人员意识到他们正在解决一个基本的生物学问题，即染色质以及 DNA 是如何在活生物体的细胞核中组织的。“但结果出乎意料，
与赛峰集团合作后，他们得出的结论是没有错误。Safran 和博士后研究员 Gaurav Bajpai 博士建立了一个理论模型，其中包括控制细胞核中染色质组织的物理因素，例如染色质与其液体环境之间以及染色质与核膜之间的相对吸引力。该模型预测染色质应该与液相分离，这取决于细胞核中液体（水合）的相对量。此外，相分离的染色质可以沿着核膜内部排列——正如沃尔克的团队在他们的实验中发现的那样。
电子显微镜发射源是电子束或离子束，普通光学显微镜使用的是光源发射出来的光或镭射。普通光学显微镜使用的是特殊玻璃制的透镜，利用光学原理改变光的行进；而电子显微镜使用的是磁透镜，利用磁场改变电子束。
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Gaurav Bajpai 博士。图片来源：魏茨曼科学研究所
这些小组还解释了为什么在其他科学家之前的研究中，染色质似乎充满了细胞核。“当科学家将细胞放在载玻片上以便在显微镜下研究它们时，它们会改变它们的体积并在物理上使它们变平。这可能会扰乱一些控制染色质排列的力，并减少细胞核上部与其基部之间的距离，”Safran 解释说。
为了确保这些发现不仅限于果蝇肌肉细胞，Lorber 和 Amiad-Pavlov 与免疫学系 Ronen Alon 教授小组的 Francesco Roncato 博士合作，检查了活的人类白细胞。在这种情况下，染色质也被类似地组织成衬在内核壁上的一层。“这表明我们发现的可能是一种普遍现象，并且这种染色质组织可能在整个进化过程中一直保持不变，”Amiad-Pavlov 说。
3D 染色质模拟表明，细胞核中的染色质组织取决于染色质和核层之间的物理相互作用。当这些相互作用减弱时（从左到右）——就像从肌肉营养不良到神经系统疾病的几种疾病一样——染色质从细胞核的外围转移到其中心。图片来源：魏茨曼科学研究所
该研究开辟了研究细胞中 DNA 组织的新途径，进而研究作用于细胞核和染色质的物理力，从而影响基因表达。一个潜在的方向是探索健康和疾病中的 DNA 组织是否存在差异。如果是这样，这种差异可以在诊断中被利用，例如，作为检测癌细胞的新参数。在胚胎发育研究中，探索 DNA 组织可能有助于阐明机械力是否会影响细胞分化成新的命运。最后，众所周知，放置细胞的表面硬度可以改变其基因的表达。新的研究表明，这可能与表面对核膜的推拉以及由此对核内 DNA 组织的影响有关。更好地理解这种相互作用可能有助于控制用于工程组织所需特性的细胞中的基因表达。
DNA 及其染色质包装被认为填充了高达 60% 的核体积。在他们的研究中，魏茨曼研究所的科学家们发现它是 31%。