称量癌细胞以个性化药物选择并帮助治疗决策
麻省理工学院和 Dana-Farber 癌症研究所的研究人员开发了一种新方法来确定个体癌症患者是否会对特定药物产生反应。他们的方法包括将细胞暴露于药物中，然后使用类似于所示设备的设备测量它们的质量变化。图片由研究人员提供。背景：iStockPhoto
一项新的研究表明，胶质母细胞瘤治疗后患者存活率与肿瘤细胞量变化之间存在联系。
麻省理工学院和 Dana-Farber 癌症研究所的研究人员开发了一种新方法来确定个体患者是否会对特定的癌症药物产生反应。这种测试可以帮助医生为那些对通常用于治疗癌症的疗法没有反应的患者选择替代疗法。
这项新技术包括从患者体内去除肿瘤细胞，用药物治疗细胞，然后测量细胞质量的变化，可以应用于各种癌症和药物治疗，David H. Scott Manalis 说。生物工程和机械工程系科赫工程教授，科赫综合癌症研究所成员。
“基本上所有临床使用的抗癌药物都直接或间接阻止癌细胞的生长，”Manalis 说。“这就是为什么我们认为测量质量可以提供许多不同类型药物机制影响的通用读数。”
这项新研究的重点是胶质母细胞瘤，这是一种侵袭性脑癌，是科赫研究所和丹娜—法伯精准医学项目合作的一部分，旨在寻找癌症的新生物标志物和诊断测试。
Manalis 和 Dana-Farber 患者衍生模型中心主任、哈佛医学院副教授 Keith Ligon 是该研究的资深作者，该研究于 2021 年 10 月 5 日发表在Cell Reports上。该论文的主要作者是 Max Stockslager SM '17、PhD '20 和 Dana-Farber 研究技术员 Seth Malinowski。
测量癌细胞
每年约有 13,000 名美国人被诊断出胶质母细胞瘤是无法治愈的，但放射和药物治疗可以帮助延长患者的预期寿命。大多数人的生存时间不会超过一到两年。
“有了这种疾病，你没有太多时间进行调整。所以，如果你服用一种无效的药物六个月，这是非常重要的，”Ligon 说。“这种检测方法可以帮助加快每个患者的学习过程并帮助做出决策。”
诊断为胶质母细胞瘤的患者通常会接受一种称为替莫唑胺 (TMZ) 的化疗药物。然而，这种药物只能帮助大约 50% 的患者。
目前，医生可以使用遗传标记——称为 MGMT 的基因甲基化——来预测患者是否会对 TMZ 治疗产生反应。具有该标记的患者通常对药物反应更好。然而，由于其他遗传因素，该标记不能为所有患者提供可靠的预测。Ligon 说，对于对 TMZ 没有反应的患者，有一些替代药物可供选择，或者患者可以选择参加临床试验。
近年来，Manalis 和 Ligon 一直在研究一种预测患者反应的新方法，该方法基于测量肿瘤细胞对治疗的反应，而不是基因组特征。这种方法被称为功能精准医学。
“功能性精准医学背后的理念是，对于癌症，你可以取患者的肿瘤细胞，给他们患者可能得到的药物，并预测会发生什么，然后再给患者服用，”Ligon 说。
科学家们正在研究许多不同的功能性精准医学方法，Manalis 和 Ligon 一直在追求的一项技术是测量药物治疗后细胞质量的变化。该方法基于 Manalis 实验室开发的一项技术，该技术通过使单个细胞流过振动微通道，以极高的精度称量单个细胞。
几年前，Manalis、Ligon 和他们的同事证明，他们可以使用这项技术来分析两种癌症——胶质母细胞瘤和急性淋巴细胞白血病，对治疗的反应。该结果基于在药物治疗后多次测量单个细胞，从而使研究人员能够计算它们的生长速率如何随着治疗后的时间而变化。他们表明，这种被称为质量积累率 (MAR) 的统计数据可以强烈预测细胞是否对给定药物敏感。
使用他们在 2016 年开发的该系统的高通量版本，他们可以仅使用每位患者 100 个细胞来计算准确的 MAR。然而，MAR 技术的一个缺点是细胞必须在系统中保留几个小时，因此可以一遍又一遍地称重，以便计算随时间推移的增长率。
在他们的新研究中，研究人员决定看看一种更简单且显着更快的方法——测量药物治疗和未治疗癌细胞之间单细胞质量分布的细微变化——是否能够预测患者的存活率。他们对来自 69 名患者的一组活的胶质母细胞瘤肿瘤细胞进行了一项回顾性研究，这些细胞捐赠给了 Ligon 实验室和 Dana-Farber 患者衍生模型中心，并用它们来培养球状组织培养物。分离细胞后，研究人员用 TMZ 处理它们，几天后测量它们的质量。
他们发现，通过简单地测量治疗前后细胞之间的质量差异，每个患者样本仅使用 2,000 个细胞，他们就可以准确预测患者是否对 TMZ 有反应。
更好的预测
研究人员表明，他们的质量测量与 MGMT 甲基化标记一样准确，但质量测量还有一个额外的优势，因为它可以在遗传标记不显示 TMZ 易感性的患者中起作用。对于许多其他类型的癌症，没有可用于预测药物反应的生物标志物。
“大多数癌症根本没有可以使用的基因组标记。我们认为，这种功能性方法可以在您无法选择基因组标记的其他情况下发挥作用，”Manalis 说。
由于该测试通过测量质量的变化来工作，因此它可以用来观察许多不同类型的抗癌药物的效果，而不管它们的作用机制如何。TMZ 通过阻止细胞周期起作用，这会导致细胞变大，因为它们不能再分裂，但它们仍然会增加它们的质量。其他抗癌药物通过干扰细胞代谢或破坏其结构来发挥作用，这也会影响细胞质量。
研究人员的长期希望是，这种方法可用于在个体患者的细胞上测试几种不同的药物，以预测哪种治疗方法最适合该患者。
“理想情况下，我们会测试患者最有可能得到的药物，但我们也会测试作为备用计划的东西：一线、二线和三线疗法，或不同的药物组合，”Ligon 说，他还担任布莱根妇女医院的神经病理学主任和波士顿儿童医院的病理学顾问。
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Manalis 和 Ligon 共同创立了一家名为 Travera 的公司，该公司已获得这项技术的许可，现在正在从几种不同类型癌症的患者样本中收集数据，希望开发出可用于帮助患者的经临床验证的实验室测试。
参考：
Max A. Stockslager、Seth Malinowski、Mehdi Touat、Jennifer C. Yoon、Jack Geduldig、Mahnoor Mirza、Annette S. Kim 的“使用单细胞群的功能性药物敏感性测试预测患者衍生癌症神经球模型的治疗结果” ，Patrick Y. Wen、Kin-Hoe Chow、Keith L. Ligon 和 Scott R. Manalis，2021 年 10 月 5 日，细胞报告。
DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109788
该研究由麻省理工学院精准癌症医学中心、DFCI 患者衍生模型中心、国家癌症研究所癌症系统生物学联盟和国家癌症研究所科赫研究所支持（核心）资助。